Jedinú pohonnú jednotku pre Audi R8, benzínový osemvalec 4.2 FSI s výkonom 309 kW (420 k), doplní od januára 2009 silnejší motor 5.2 V10 FSI s výkonom 386 kW (525 k). Darcom veľkého agregátu je koncernové Lamborghini Gallardo LP560–4, v jeho prípade je však agregát vyladený až na 412 kW (560 k). Materský koncern VW chce tak aj pomocou rozdielneho naladenia motorov vytvoriť v boji o zákazníka jednoznačnú hranicu medzi Audi a Lamborghini.
S motorom štandardne spolupracuje šesťstupňová manuálna prevodovka. V prípade záujmu je k dispozícii aj sekvenčná prevodovka R-Tronic, ktorej trvá prepradenie na iný prevodový stupeň len 0,1 sekundy.
Audi R8 V10 dosahuje maximálnu rýchlosť 316 km/h a vďaka systému pohonu všetkých kolies quattro sa z pokoja na rýchlosť 100 km/h dostane za 3,9 s. Pre porovnanie, so slabším motorom 4.2 FSI trvá Audi R8 zrýchlenie z 0 na 100 km/h rovných 4,6 sekundy, pričom dosiahne maximálnu rýchlosť 301 km/h.